警觉！FDA对辉瑞子企业发出警告信，数据完整性应怎么样管理？

 

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原创： 智库伯格 

上期咱们APIC发布基于危害的数据完整性管理实践指南进行了关联讲解，接下来咱们进行下半部分的关联讲解。

这里之前咱们需要看下FDA针对数据完整性的注重程度！近期FDA对辉瑞子机构发警告信，原由是辉瑞子机构微生物实验室数据完整性问题。

以下为信件关联内容：

微生物实验室数据完整性问题的警告信

FDA对辉瑞印度子机构 Hospira 的检测并发了警告信。FDA检测员发掘了严重违反了GMP的行径。

关于微生物实验室违反 GMP 的状况, 说到了21 CFR 211.194(a): "贵机构未能保证实验室记录包括从所有用以保证符合既定标准的测试中得到的完整数据”

检测缺陷

FDA批评了以下 GMP 违规。在实验室的一次检测中, 检测员观察了与无菌处理生产线关联的人/环境监测培养皿上的微生物生长状况。但在审查实验室记录时, 发掘这些人员都记录了"零" 生长的结果。同一天, 还在3个样品上观察到, 微生物人员记录的数值显著偏低。在检测过程中, 这些员工还证实, 日前的实验室记录无反映微生物结果。

机构的回复

该机构在回复中确认了这些缺陷, 并证实, 在环境监测, 尤其是人员监测方面，实施“额外的计数监督”之后, 发掘数值要高得多。从 FDA 的方向来看, 这些缺陷让人对所有QC结果的有效性产生可疑。

在检测时期, 该机构已然暂停了制品的放行直到数据完整性问题得到处理。在随后与FDA 的一次会议上, 机构管理层确认了这一问题, 并讨论了寻找原由的计划。在一份更为仔细的回复中, 提出了若干纠正办法, 包含机构和第三方对微生物测试和数据评估采取额外的掌控。这些办法对FDA来讲是不足的, 由于既无说明数据报告不准确的范围, 亦无说明管理层和员工参与数据造假的程度。

FDA 的期望

FDA期盼针对与这些违法行径相关的警告信采取以下行动:

一份为保证无菌操作保持在掌控状态而实施的纠正办法和预防办法的最后报告，包含对参与这些操作的人员进行全面再确认。

工厂QC实验室所实施的用以强化程序、培训，以及针对检测时期发掘的和检测后评定发掘的CGMP文件记录缺陷所做的变更的最后报告。

一份对所有微生物实验室数据靠谱性进行全面回顾审核，包含但不仅限于与水系统掌控和环境监测（人员、表面、空气）关联的数据。评估所有营销至美国仍在效期内的批次。

从上文中咱们不难看出，在药物生产中的每一个数据，都需要进行仔细的记录，与此同期还应该保证每一个数据的准确性。因此呢本期将继续对APIC发布基于危害的数据完整性管理实践指南进行关联讲解，期盼在数据完整性管理上供给有些帮忙。

1

危害评定

经过执行前一部分的检测名单识别出差距，而后输入危害评定。

危害评定流程中有必要对数据完整性掌控进行真实科学的检验，而不仅是用于论证现有做法。

危害评定办法学应包含评分通则、危害评定课程的最低出勤率、危害评定结果怎样跟踪，以及危害评定结果要怎样准许及达成。

在实例中运用的是FMEA办法，分为以下通用周期（在ICH Q9中所述的其它办法也可接受）：

A. 失效模式的识别，在本指南中失效模式要直接从之前部分所识别的差距中分析得到

B. 采用结构化正式危害评定对失效模式进行评定

C. 采用以下定义的危害优先度（RPN）法对危害进行评定

RPN =严重程度X出现概率X检出概率

APIC /Practical risk-based guide for managing data integrity Version 1, March 2019

图4：危害评定举例 （原表为EXCEL表格截图） 

为构建FMEA，第A-E列的单个差距来自：

-- 数据流程（第0部分）

→ 实例：从一个系统中人工誊写GXP数据至另一个系统的失效模式

-- 运用检测名单采用有些标准问题评定后得到系统评定

--严重程度第G列：思虑损伤程度、财产损失、系统损坏和任务损失可能出现时可能的最坏失效后果

表3 严重程度评定分举例

关于严重程度分级的指南在第4.1部分给出。

--出现概率第H列：也叫作为“可能性”，是对失效模式出现可能性的数字化估算

该变更要逐个系统/流程/数据系列进行评定

表4 出现概述评分举例

--检出能力第I列：也叫作为“有效程度”，是对失效状况到达客户处之前预防或发掘原由或失效模式掌控的有效性的数字化客观估算

该变量要逐个系统/流程/数据系列进行单独评定。

表5 检出能力评定举例

危害评定的RPN是采用以上报告的公式计算而得。对RPN进行分级，定义三个区别级别的危害。分级办法是让每一个RPN级别中显现的组合有相同的数字。参考以上实例，应用以下RPN分级值。

表6 RPN分级举例

2

危害管理

一旦对危害进行了评定，则应制订降低危害的办法以及进行优先排序的办法。

按照危害的严重程度，应规定短期和长时间危害降低办法。这些危害降低办法应经过对出现可能性和/或检出能力采取办法增多对流程、GXP数据或系统的掌控。

有些短期和/或长时间解救办法在文件的后面报告（第8部分）。

在规定了短期和长时间危害降低办法之后，对危害重新评定以确认预期的残留危害是能够接受的。

通常来讲，识别为低的危害能够接受而不需要更加多办法。有些中等危害倘若在评定时没法采取更加多危害降低办法时仍可临时接受（例如，不可更新软件，供应商也不可供给替代处理办法）。此类保存的中等危害应定时进行再评定。

应按照机构的CAPA和危害评定程序制订办法并进行跟踪。

图5 降低危害办法举例

3

关联参考文献

1. ICH Q7原料药GMP

2. ICH Q9质量危害管理

3. ICH Q8(R2) 200908

4. MHRA（201803）GXP数据完整性指南与定义

5. PIC/S（201811）数据管理和完整性优良规范（PI041-1 草案3）

6. WHO（201503）优良数据和记录管理规范

7. FDA行业指南：数据完整性与药物CGMP合规—问答 201812

4

实例

1  生产系统和工艺危害评定

1) : 情境

MES系统是一个IT平台，具备几个模块服务于端对端生产目的。在本例中，重点关注的是生产执行模块，尤其是“合成”工艺模块。能够得到和准许物料GXP数据。设备已然过校正，按照变更掌控程序进行了参数设置，处在清洁状态。原料药已有并经过准许。用户已然过培训，并给予正确的身份。配方有生命周期管理，保证变更的掌控及处在已准许状态。

样品标签均采用预先制订的的模板创建。

: 备注

在本例中不思虑分析仪器因其已包含在实验室系统举例中。

2)  业务流程分析

业务流程分析采用了FDA的六大系统及其子系统方式。

➔ FDA流程：生产掌控系统

2) 数据（纸质/电子）和系统识别

a.系统识别（参见第3部分第A过程）

b.  数据识别（参见第3部分过程B）

c. 尤其要重视在创建之后可修改/删除/可重新处理的电子GXP数据（如上表中带星项）（参见第3部分过程C）

3)  数据和系统归类

a.  数据严重程度评定（参见第4.1部分）

本例仅关注MES系统。PCS/DCS、数据库、样品标签和LIMS应采用单独评定处理。

MES用于中间体和API生产。

按照严重程度定义，API分级为非常高严重程度的数据。

b.  系统概况（参见第4.2部分决策树图3）

系统1：PCS/DCS →第6类系统

系统2：数据库→第5类系统

系统3：MES→第6类系统

系统4：LIMS→第6类系统

系统5：样品标签→第1类系统

c. 系统评定：（按照第4.3部分检测名单表2）以下概览仅展示了差距

2  实验室系统和流程危害评定

1) : 情境

UV设备是一个独立的仪器，未连接至网络。该安装采用一台装有WIN7做为操作系统的标准台式电脑操控。叫作重活动采用接有打印机的天平完成。这些天平经过了校正，校正状态经过程序受控并进行核查。天平参数设置被锁定。对天平的拜访权限未授予实验室人员。

UV含量检测有准备好的分析记录，这些记录表是文件记录掌控流程的一部分。

2) 业务流程分析

这里例中，业务流程分析是经过FDA的六大系统及其子系统来实施的。

➔ 实验室掌控系统 → 样品分析 →UV含量检测

子流程如下：

2) 数据（纸质/电子）和系统识别

系统识别（参见第3部分过程A）

a) 数据识别（参见第3部分过程B）

b. 重点关注在创建之后可修改/删除或重新处理的电子GXP数据（上表中加星者）（参见第3部分过程C）

3) 数据和系统归类

a.  数据严重程度评定（参见第4.1部分）

在本练习中， 咱们只是继续UV仪器。GXP原数据表（RDS）、天平和LIMS均不在范围内。

UV仪器用于原料、中间体和API。按照严重程度定义，咱们将运用会得出最高级别严重程度的API归类。

b. 系统概况分析

系统1：RDS→第1类

系统2：天平→第3类

系统3：UV仪器→第6类

系统4：LIMS→第6类

c. 系统评定（按照检测名单4.3表2）

以下概览中仅列出了差距。 

以上便是APIC发布基于危害的数据完整性管理实践指南的所有内容了。如有关联问题欢迎留言讨论。

References:

[1]《APIC发布基于危害的数据完整性管理实践指南》2010修订版

[2]《FDA警告信》

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                           转载：生物医药工程智库

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